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贯彻转型建设要求 锻造海上精兵劲旅
2017-3-31 16:32:18   来源:黄山新闻网)

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张灵甫是陕西人,黄埔四期毕业,他有着很高的军事指挥才能和军事素养,他还是北大历史系的学生,但是因为交不起学费而退学,他的老师于右任劝他考取黄埔军校。黄埔军校毕业后,张灵甫短短几年就升为团长,但是却因为一次误会耽误了自己的前程。张灵甫在枪杀自己的妻子后,蒋介石并没有直接命令人抓他,而是让他独自却军事法庭接受审判,可见张灵甫的纪律性和军人荣誉感还是很强的。

七七事变之后,日本发动全面侵华战争,这时候急需一些有才能的军事指挥官,张灵甫被提前释放,带兵对日作战。淞沪会战时期,张灵甫任王耀武的51师153旅305团团长。张灵甫为了感谢蒋介石给他这次机会,每次战役都亲自冲锋在前,受了很多次伤,也是51师最拼命的一位师长。1938年,连续立下多次战功的张灵甫升任135旅少将旅长。抗日战争胜利后,张灵甫升任74军中将军长。74军进行整编后,张灵甫任整编74师师长,全师3.2万人,全副美械装备,是蒋介石最为器重的部队。

张灵甫虽然在抗日战争中表现颇佳,但是在抗战结束后,很快充当起蒋氏王朝的打手,对中原各地的解放军发动进攻,使得解放军各部损失非常惨重。张灵甫的部队也一直都是粟裕重点关注的目标,1947年,华野终于在孟良崮找到了机会。整编74师是全美械装备,在解放战争初期就没有吃过亏,所以非常嚣张。孟良崮战役,粟裕用了十余万人攻打整编74师,其余的17万人全部用来阻击援军,张灵甫放弃了全部重装备企图以自己为诱饵吸引住华野主力,他也确实做到了,华野主力27万大军确实都被他吸引到了孟良崮地区。

??张灵甫在国民党军中是一位非常狂妄的将领,他不但和同僚关系不好,就连汤恩伯,顾祝同等上级的命令都不听。孟良崮战役很有意思,徐州剿总的45万大军围在华野外围,整个华东野战军都提心吊胆,但是国民党军中除了黄百韬等少数将领,其余的都止步不前,李天霞在距离孟良崮十公里的地方停住了,只派了一个连做做样子。最后,整编74师全部被歼灭,但是战斗过程非常惨烈,战场上尸横遍野,附近百姓几年都没敢上山。

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    (原标题:让儿童先远离中药注射剂 这款中国独创的“神药”将迎来强监管)

    在药物质量控制标准中,注射剂要求最为严格,其成分必须清晰、药品纯净度高、疗效有充分证据、毒副作用明确,这些中药并不具备。但具有千亿元规模的中药注射剂市场,夹杂药企、就业、部门利益等诸多纠葛,以致监管部门难下重手

    (中药注射剂生产线。图/视觉中国)(中药注射剂生产线。图/视觉中国)

    “下一个是谁?”近来这个疑问悬在医药圈人的心头。

    从2018年5月29日始,短短半个月中,国家药监局接连四次发布公告,先后要求柴胡注射液、双黄连注射剂、丹参注射剂、天麻素注射剂等中药注射剂大品种修订说明书,并针对儿童、新生儿、婴幼儿做出禁用或慎用的要求。

    “外行人或许很难理解这份公告的分量。”中国中药协会中药保护与创新专业委员会副主任李林告诉《财经》记者。柴胡注射液是中药注射剂的“鼻祖”,1939年诞生于八路军简陋的制药厂里。这份公告涉及隶属73家企业的77个柴胡注射剂批准文号,牵扯面很广。

    7月3日晚,国家药监局又一锤双响,要求清开灵注射剂和注射用益气复脉(冻干)修订说明书。

    密集的出招,透露出中国独创的药品品类——中药注射剂将迎来一场趋严的监管。

    除了修订说明书,研究启动中药注射剂再评价工作,制定再评价技术指导原则,亦是国家药监局在“2018年重点工作安排”。

    实际上,在国家药品不良反应监测中心于2001年11月首次发布的《药品不良反应信息通报》中,就有双黄连注射剂和清开灵注射剂的身影,两者共造成过敏性休克51例,其中3例死亡。

    此后17年中,中药注射剂多次登上这一通报,为提示安全隐患。药品监管部门也多次进行点或面上的治理,力图解决中药注射剂的安全性问题,确有成效。

    然而,目前的监管思路无法彻底洗清中药注射剂的先天缺陷,在这个已然千亿元规模的市场中,药企生存、社会就业、部门利益等诸多问题纠葛,导致监管部门难下重手。此种情形下,尽快让所有儿童远离中药注射剂是应有之举。

    先天缺陷

    新晋国家药监局领导上台伊始,就推倒了首张多米诺骨牌——柴胡注射液。当得知国家药监局要求修订柴胡注射液说明书的消息后,李林为之叫好。

    要求修订的主要内容为:警示本药品的不良反应包括过敏性休克,应在有抢救条件的医疗机构使用。

    将中药和注射给药方式“创新”地结合在一起的中药注射剂,源于缺医少药的年代,在1965年掀起的大搞中草药的群众运动中,实现了“大跃进”式发展,到20世纪80年代已有1400多种中药注射剂,形成了现代药物史上空前绝后的奇观。

    在科普作家、生物学博士方舟子看来,“中药注射剂是一个不中不洋的怪胎”。它源自中药,但不是吃的,而是注射的,这种用药方式是传统中药没有的,所以说它不中;静脉注射是现代医学才有的用药方式,因为是要直接注入血液的,所以对注射剂的质量要求非常高,必须高度纯化,而中药注射剂里却含有大量的杂质,所以说它不洋。

    出身问题本不重要。安全、有效和质量可控,是国际药品的基本原则。但用此原则来对照,会发现中药注射剂存在难以弥补的先天缺陷。

    作为注射剂,就会绕过具有阻隔、排泄有害物质的人体肠胃屏障,直接把药打到血液里,具有较高的危险性。能口服就不注射,能肌肉注射就不静脉滴注,这是国际公认的用药原则。

    在药物质量控制标准中,注射剂要求最为严格,其成分必须清晰、药品纯净度高、疗效有充分证据、毒副作用明确,这些中药并不具备。

    要知道,即使是单味中药,其中的化学成分也是十分复杂的,复方中药注射剂的药味更多,化学成分更加复杂;更有甚者,有些中药注射剂所使用的药材本身就有毒性,如参附注射液中需要的附子、乌头。

    将不明成分的复杂混合物注入血液,“颠覆”了现代医学的基本原则,带来相当大的用药风险。

    首要问题就是过敏原。方舟子分析,在中药注射剂大量的杂质里难免会有过敏原,过敏原如进入血液中会引起过敏反应,所以中药注射剂容易导致过敏,严重的过敏会导致休克、死亡。

    国家药品不良反应监测中心数据显示,被中药注射剂夺命的患者大多死于严重的过敏反应。在本轮多个中药注射剂的说明书修订中,都要求警示该药品的不良反应包括过敏性休克,应在有抢救条件的医疗机构使用。

    北京中医药大学教授朱文涛认为,由于中药注射剂成分复杂,过敏反应物质的不确定性及过敏反应种类众多,无法通过预试验减少,因此中药注射剂的不良反应存在不可预知性。

    中药注射剂的先天缺陷,还有容易被热原污染。热原是细菌产生的内毒素,能刺激人体发热,并由此得名。方舟子称,注射剂在生产、储存时要特别注意不要受到细菌污染,否则热原被注射到血液后,会使病人发高烧,甚至死亡。中药材的生长、储存环境难免会受到细菌污染,许多中药注射剂的生产工艺没有过硬的纯化过程,药材里的热原就会进入中药注射剂中。

    在生产过程中的质量控制同样困难重重。北京医院药剂科原主任药师傅得兴在接受《首都医药》采访时称,中药注射剂从生产环节开始,就存在颇多不确定性,从而影响了成品的合格率。

    北京市曾在1995年至2000年间,检查了250批次的中药注射剂,其中近六分之一质量不合格。

    不过,药物的使用需要权衡利弊。尽管存在引起不良反应的较大风险,但并不意味着中药注射剂就不能用,而是要看有没有必要使用。

    中药注射剂的疗效因缺乏扎实的临床数据支撑,常被质疑。原国家食药监总局局长毕井泉曾坦陈,早期批准上市的以中药为原料生产的注射液,安全性、有效性基础研究薄弱,部分生产企业偷工减料、使用假劣原料、擅自改变生产工艺,严重影响了药品的安全性、有效性。

    在方舟子看来,目前还没有发现有哪种疾病只能用中药注射剂来治疗,没必要使用,却可能冒严重不良反应的风险。

    中国独创产业

    一位地方药监系统的资深人士透露,由于过去20多年,我国静脉滴注给药方式的肆意滥用,导致该小概率事件被无限放大,直至触目惊心。销量巨大、被誉为“中国神药”的中药注射剂更是首当其冲、成为焦点,为此,很多厂家均配置了“救火队”,掌握着一定金额的活动经费,一旦自家产品发生严重不良反应,甚至出现致死病例,都是第一时间赶到出事医院,平息事件、商讨赔偿,最终目的是控制事态、不被曝光,不要影响销售业绩。所以,被公开曝光的案例寥寥无几。

    药企不遗余力的背后是一个千亿元市场。尽管用现代医学原则衡量,中药注射剂难以称其为药,但在中国,它却成就了药品产业的一个支柱,甚至是有些上市企业的“当家花旦”。

    米内网数据显示,2016年中国公立医疗机构终端销售中药注射剂的总规模超过1048亿元,其中在中国城市公立医院和县级公立医院的市场份额合计超过八成。

    围绕着中药注射剂,形成了一个庞大的产业链。从采种药材的药农、生产药物的企业,到经销商、医院、药店等,分处在链条的不同环节上,以此为生。

    中国已有上市中药注射剂品种约130个,生产企业210多家。大约80%的中药注射剂品种都获批于1985年之前,按照当时较为宽松的地方标准执行,临床有效性数据、安全性数据严重不足。

    2001年12月1日,新修订的《药品管理法》生效后,全面废止地方药品标准,统一上升为国家标准。但许多已经落后多年的中药注射剂地方标准,几乎是原封不动地升为国家标准,傅得兴回忆,“这一点令人很费解”。有些中药注射剂稍好一些,增加了含量测定的标准,但在安全性检查上依然存在重大不足。

    上述药监人士告诉《财经》记者,当时有中药界专家也强烈反对中药注射剂上升为国家标准,理由是中医传统都是口服或外用,从来没有静脉滴注。此前地方标准属于小范围应用,一旦上升到国家层面,就是大面积使用,对中医药传统影响不好。

    彼时,国内化学药发展迅猛,很多中药企业奄奄一息,迫切需要找到新的增长点。看到这样一个救命稻草,中药企业做了很多“工作”,最终,被相关领导支持、中药注射剂获得批准放行。这个“潘多拉的盒子”一旦被打开,就控制不住了,大量品种获批上市,直至2008年前后,国家药品审评中心(CDE)才意识到问题严重性,极少再批准此类注射剂。但这又导致已获批品种往往成为独家,由于垄断市场,年销售额可以轻松达到惊人的10亿-30亿元,其中暴利程度更是难以表述,公司上市犹如探囊取物、不在话下。

    中国中医科学院基础理论研究所研究员周超凡亦曾指出,中药注射剂的应用历史较短,有些不该研制、不该生产、不该销售、不该进入的药品,历经公关处理,都被批准生产了。

    相较于常规剂型的药品,中药注射剂的价格高出2倍至3倍,高回报率促使药企争相上马中药注射液生产线。周超凡认为,药企、医生、医院都能从中受益,这为中药注射液的推广、使用开了绿灯。

    然而,中药注射剂的“后遗症”很快显现,不良反应事件时有发生,其安全性开始受到各界的关注与质疑。2006年爆发“鱼腥草注射剂事件”,国家药品不良反应监测中心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例,严重药品不良反应258例,死亡44人,鱼腥草注射液被暂停销售使用。中药注射剂安全问题受到前所未有的关注。

    米内网数据显示,2016年中国公立医疗机构终端中药注射剂排名前十的产品,合计销售额超过493亿元,销售额超过40亿元的产品有7个。

    以上榜产品丹红注射液为例,2017年的销售收入约为43.81亿元,占步长制药(603858.SH)营业收入比例的31.60%;丹红注射液的净利润为7.80亿元,占步长制药净利润的47.62%,是绝对主力产品。

    Wind数据显示,丹红注射液在2012年-2015年间,毛利率分别为94.38%、95.04%、95.12%、94.53%,长期保持高位,无愧于步长制药的“利润之王”。

    其他拥有中药注射剂的上市公司,主营产品毛利率也都不低。如红日药业(300026.SZ)的血必净注射液,2017年,毛利率高达91.27%。

    然而,不良反应总是悬在中药注射剂头上的一把达摩克利斯剑。截至目前,国家药品不良反应监测中心已发布76期药品不良反应信息通报,共涉及药品76个,其中有17个中药注射剂产品,占比22%。

    在中药注射剂的使用上还有一个尴尬现象:就是大量使用中药注射剂的多是西医,中医反倒很少给病人用。

    禁用还是慎用?

    10岁的安安(化名)在发热、头痛、咳嗽三天后,到儿科门诊治疗,经检查诊断为上呼吸道感染,医生给予清开灵注射液25毫升加10%葡萄糖注射液250毫升静脉滴注。

    谁知药液刚输入约五分之一,患儿开始胸闷不适,继而呼吸急促、烦躁、惊叫,咳出大量粉红色泡沫样痰,心率骤降至40次/分,口唇发绀,脉搏消失。被诊断为过敏性休克。院方立即停用清开灵,开始抢救,然病情未见好转,相继出现昏迷和呼吸衰竭死亡。

    这是《药品不良反应信息通报》在2001年首次记载的儿童因使用中药注射剂导致死亡的病例。

    由于儿童脏器发育尚未完全,对药物更为敏感,耐受性较差,这一群体在使用中药注射剂后,发生不良反应的风险高于成人。如华西中国循证医学中心一份关于柴胡注射液的系统评价中,收录了10例因使用柴胡注射液导致的死亡病例,其中6例是儿童。

    对于国家药监局修订多个中药注射剂说明书的举措,医药圈多发赞誉之声。

    但也有不同意见认为,此举做得不够彻底,仅区分了儿童、新生儿、婴幼儿不同群体,限制措施也分为禁用和慎用两种。李林就建议,应该好事做到底,“一刀切”将所有中药注射剂都对儿童禁用,即把最容易发生用药不良反应的人群先剥离出来,降低用药风险。

    此外,研究启动中药注射剂再评价工作,制定再评价技术指导原则,已被列入国家药监局2018年重点工作安排。这可能是对行业影响更为深远的变革。早在2009年曾经启动过一轮中药注射剂安全性再评价工作,现在旧事重提,显然当初设定的目标未能很好达成。

    原国家食药监总局副局长吴浈曾称,“中药注射剂不仅要评价安全性,还要评价有效性,有效性是药品的根本属性,如果没有效这个药品就没有价值。”

    中药注射剂的安全性再评价难度相当大。中药注射剂品种多、成分杂,生产工艺也不一样,制定再评价标准本身就是一项浩大的工程。而且,对生产和质量控制环节的风险排查还好说,但是涉及中药注射剂的致敏原、有效成分等未明确的核心研究内容,目前几乎没有解决方案。

    自在4月28日最早被国家药监局要求修改说明的参麦注射液,至今已有7个中药注射剂品种遭遇“限用令”,涉及多家上市公司,包括大理药业(603963.SH)、神威药业(02877.HK)、上海医药(601607.SH)、华润三九(000999.SZ)、云南白药(000538.SZ)、亚宝药业(600351.SH)、华润双鹤(600062.SH)、中恒集团(600252.SH)等。

    如果不经任何铺垫和缓冲,就将中药注射剂的监管一严到底,整个产业链都可能断掉,从而引发一系列社会问题。因此,再评价只能是渐进式的。

    “只有通过尽可能地少用,才能将(中药注射剂)临床不良反应降至各方可接受的范围内。”上述药监人士对《财经》记者说,这也许是唯一之路,因为没有哪位领导敢于一刀切撤销全部文号。

    限用思路,在2017年也被医保部门采用,其初衷是医保控费。2017年2月27日,人社部公布了新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》,入选中药注射剂49个,其中39个受到不同程度限制,占比高达80%;在受限品种中,有26个限二级以上医疗机构使用,意味着基层医院使用将不予以医保报销。

    药智网有个“神药”数据库,收录了全国各省市限制用药、辅助用药目录。2018年以来,新增2112条限用信息。其中,入围前30名的药品全部为注射剂。丹红注射剂居首,2015年至今被重点监管频次高达26次,涉及11个省市及地方医疗机构。

    限用的效果已然显现,步长制药2017年报显示,两种丹红注射液剂型(分别为10ml/支、20ml/支)生产量分别同比下降11.35%、11.33%,销售量下降幅度分别为1.66%、1.35%;红日药业的血必净注射液,2017年销售收入为6.84亿元,同比下降39.13%;中药注射剂占公司营收半壁江山的神威药业,注射剂产品销售额同比减少11.5%。

    限用是对中药注射剂巨大存量市场的控制,随着用量的下滑,中药注射剂市场出现萎缩几成定局。

    与此同时,中药注射剂的申报口子也大幅收紧。监管部门的总体思路是:严格控制口服制剂改注射制剂,口服制剂能够满足临床需求的,不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂,肌肉注射制剂能够满足临床需求的,不批准静脉注射制剂上市。

    限用、再评价、严格审批,三大举措合力补漏中药注射剂的顽疾。这是一剂“慢药”,像注射剂再评价工作力争用五年至十年左右时间基本完成。但作为消费者,则可以理性选择,用脚投票。

 
 
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